3月28日，《細(xì)胞》（Cell）在線發(fā)表了中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心汪勝研究組聯(lián)合上?？萍即髮W(xué)iHuman研究所程建軍團(tuán)隊(duì)、中國科學(xué)院上海藥物研究所徐華強(qiáng)團(tuán)隊(duì)完成的題為Flexible Scaffold-based Cheminformatics Approach for Polypharmacological Drug Design的研究成果。該研究綜合運(yùn)用化學(xué)信息學(xué)、結(jié)構(gòu)生物學(xué)、細(xì)胞功能學(xué)、在體動(dòng)物行為學(xué)等技術(shù)手段，提出了“基于可變形骨架的化學(xué)信息學(xué)方法”（FSCA）的全新多靶點(diǎn)、多功效藥物設(shè)計(jì)理念，為治療復(fù)雜精神疾病的藥物開發(fā)提供了新路徑。
精神疾病的治療是醫(yī)學(xué)界的重要挑戰(zhàn)。這些疾病的發(fā)病機(jī)理異常復(fù)雜，癥狀表現(xiàn)千差萬別。以精神分裂癥與癡呆癥為例，這兩類精神病患既發(fā)生精神錯(cuò)亂又表現(xiàn)出記憶力減退和思維混亂等認(rèn)知障礙。傳統(tǒng)的單一靶點(diǎn)藥物難以滿足患者的需求，而組合用藥面臨藥物體內(nèi)互作帶來的未知副作用風(fēng)險(xiǎn)。因此，亟需研發(fā)出能夠同時(shí)作用于多個(gè)靶點(diǎn)的藥物。
以血清素2A受體與1A受體為例，這兩個(gè)受體是較多精神疾病藥物的主要靶點(diǎn)。匹莫范色林是選擇性拮抗血清素2A受體的藥物，在緩解精神分裂癥、阿爾茲海默癥和帕金森病相關(guān)的精神錯(cuò)亂癥狀方面顯示出臨床療效，但未能延緩患者的認(rèn)知減退進(jìn)程。此外，血清素1A受體的激動(dòng)劑如坦度螺酮，能夠改善老年癡呆癥患者的精神錯(cuò)亂癥狀。在精神分裂癥治療中，坦度螺酮與典型抗精神病藥物氟哌啶醇聯(lián)用可同時(shí)改善精神錯(cuò)亂以及部分認(rèn)知功能。因此，該團(tuán)隊(duì)嘗試設(shè)計(jì)同時(shí)作用于這兩類受體的多靶點(diǎn)、雙向活性的化合物分子，即拮抗血清素2A受體和激活血清素1A受體，以實(shí)現(xiàn)雙向調(diào)控精神疾病癥狀的目標(biāo)。
多靶點(diǎn)藥物分子在結(jié)合不同類型受體時(shí)可以發(fā)生形態(tài)轉(zhuǎn)化，通過調(diào)整分子本身構(gòu)象狀態(tài)和結(jié)合姿勢，以適應(yīng)不同受體口袋的形狀，對受體活性進(jìn)行調(diào)節(jié)。
汪勝研究組基于多年來對受體結(jié)構(gòu)藥理研究發(fā)現(xiàn)，血清素受體家族的激動(dòng)劑配體傾向采取“舒展向上”的結(jié)合狀態(tài)，而拮抗劑配體則傾向采取“彎折向下”的結(jié)合狀態(tài)。具有代表性的激動(dòng)劑和拮抗劑分別是致幻劑LSD和抗精神病藥物盧美哌隆。LSD的麥角林四環(huán)骨架在受體中呈現(xiàn)近似平面構(gòu)象，而側(cè)鏈二乙基酰胺基團(tuán)則伸展向上，結(jié)合于受體淺表口袋；與之相反，盧美哌隆的四環(huán)骨架在受體中呈現(xiàn)彎折構(gòu)象，與之相連的丁酮基氟苯基團(tuán)則斜插向下，結(jié)合于受體的深部口袋。研究顯示，具備類似構(gòu)造的藥物，其結(jié)合受體的模式可預(yù)測藥效活性。在這一理念的啟發(fā)下，科研人員運(yùn)用化學(xué)信息學(xué)手段在ChEMBL與Enamine兩個(gè)化合物庫中篩選出具備可變構(gòu)象特征的多環(huán)骨架，并連接第二藥效團(tuán)氟苯環(huán)，使得完整分子在結(jié)合血清素1A受體與2A受體時(shí)可分別采取“舒展向上”和“彎折向下”兩種構(gòu)象狀態(tài)，從而實(shí)現(xiàn)激動(dòng)血清素1A受體與拮抗血清素2A受體的雙向活性。為驗(yàn)證這一理念，研究選取具有代表性的四環(huán)骨架與氟苯基團(tuán)相連，合成了IHCH-7179，并在細(xì)胞功能實(shí)驗(yàn)、復(fù)合物結(jié)構(gòu)解析、行為藥理學(xué)等多維角度驗(yàn)證了該分子的多重藥理特性。
該研究鑒定出通用可變形骨架所應(yīng)具備的特征，并提出了全新的多靶點(diǎn)、多功效活性的藥物設(shè)計(jì)思路。這深化了科學(xué)家對復(fù)雜精神疾病藥物治療的藥理認(rèn)知，為未來開發(fā)更多、更有效針對復(fù)雜疾病的多靶點(diǎn)藥物提供了理論指導(dǎo)。
研究工作得到國家自然科學(xué)基金、國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、上海市自然科學(xué)基金以及中國科學(xué)院青年創(chuàng)新促進(jìn)會(huì)等的支持。
